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Prinivil Prinivil Hypertension est indiqué pour le traitement de l'hypertension chez les patients adultes et chez les enfants de 6 ans d'âge et plus vieux pour abaisser la tension artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans les essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs à partir d'une grande variété de classes pharmacologiques. Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie de la gestion globale des risques cardio-vasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, un traitement antithrombotique, le sevrage tabagique, l'exercice et la consommation de sodium limitée. De nombreux patients auront besoin de plus de 1 médicament pour atteindre les objectifs de la pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir publié des lignes directrices, telles que celles de la National Pressure High Blood programmes d'éducation Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle (JNC). De nombreux médicaments antihypertenseurs, à partir d'une variété de classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, il a été démontré dans les essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire, et on peut conclure qu'il est la réduction de la pression artérielle, et non pas une autre propriété pharmacologique de les médicaments, qui est en grande partie responsable de ces avantages. Le plus grand et le plus constant profit des résultats cardiovasculaires a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais la réduction des infarctus du myocarde et de mortalité cardio-vasculaire ont été également vu régulièrement. systolique élevée ou pression diastolique provoque une augmentation du risque cardiovasculaire, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est supérieure à des pressions plus élevées de sang, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension artérielle sévère peut fournir des avantages substantiels. Réduction du risque relatif de la réduction de la pression artérielle est similaire dans les populations avec plus ou moins le risque absolu, de sorte que le bénéfice absolu est plus grand chez les patients qui sont à risque plus élevé, indépendamment de leur hypertension (par exemple, les patients souffrant de diabète ou l'hyperlipidémie), et ces patients seraient attendus de bénéficier d'un traitement plus agressif à un but de la pression artérielle inférieure. Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets plus faibles de la pression artérielle (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets (par exemple sur l'angine de poitrine, insuffisance cardiaque, ou d'une maladie rénale diabétique) supplémentaires approuvées. Ces considérations peuvent guider le choix du traitement. Prinivil peut être administré seul ou avec d'autres agents antihypertenseurs voir Études cliniques (14.1). Heart Failure Prinivil est indiqué pour réduire les signes et les symptômes de l'insuffisance cardiaque chez les patients qui ne répondent pas adéquatement aux diurétiques et les digitaliques voir les études cliniques (14.2). Infarctus aigu du myocarde Prinivil est indiqué pour la réduction de la mortalité dans le traitement des patients hémodynamiquement stables dans les 24 heures de l'infarctus du myocarde aigu. Les patients doivent recevoir, selon le cas, la norme des traitements tels que thrombolytiques, aspirine et des bêta-bloquants voir Études cliniques (14.3) recommandé. Prinivil Posologie et administration Hypertension traitement initial chez les adultes: La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour. Ajuster la dose en fonction de la réponse de la pression sanguine. La plage de dose habituelle est de 20 à 40 mg par jour, administrée en une seule dose quotidienne. Des doses allant jusqu'à 80 mg ont été utilisées, mais ne semblent pas donner un effet plus important. Utiliser avec Diurétiques chez les adultes Si la pression artérielle est pas contrôlée avec Prinivil seul, une faible dose d'un diurétique peut être ajouté (par exemple 12,5 mg d'hydrochlorothiazide). La dose initiale recommandée chez les patients adultes atteints d'hypertension prenant des diurétiques est de 5 mg une fois par jour voir Interactions médicamenteuses (7.1). Patients pédiatriques de 6 ans et plus âgé avec Hypertension Pour les patients de pédiatrie avec le taux de filtration glomérulaire 30 mL / min / 1,73 m 2, la dose initiale recommandée est de 0,07 mg / kg une fois par jour (jusqu'à 5 mg au total). La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse de la pression sanguine jusqu'à un maximum de 0,61 mg / kg (jusqu'à 40 mg) une fois par jour. Les doses supérieures à 0,61 mg / kg (ou supérieures à 40 mg) n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques voir la Pharmacologie Clinique (12.3). Prinivil est déconseillée chez les patients pédiatriques 30 mL / min / 1,73 m 2 voir Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.4) et des études cliniques (14.1). Insuffisance cardiaque La dose initiale recommandée pour Prinivil, lorsqu'il est utilisé avec des diurétiques et (généralement) digitaline comme traitement adjuvant est de 5 mg une fois par jour. La dose initiale recommandée chez ces patients avec hyponatrémie (sodium sérique 130 mEq / L) est de 2,5 mg une fois par jour. Augmenter selon la tolérance à un maximum de 40 mg une fois par jour. dose Diurétique peut être nécessaire d'ajuster pour aider à minimiser l'hypovolémie, ce qui peut contribuer à l'hypotension voir Mises en garde et précautions (5.4). et Interactions médicamenteuses (7.1). L'apparition d'une hypotension après la dose initiale de Prinivil ne fait pas obstacle à la suite de titration de dose prudent avec le médicament, après une gestion efficace de l'hypotension. Infarctus aigu du myocarde patients Dans hémodynamiquement stables dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes de l'infarctus du myocarde aigu, donnent Prinivil 5 mg par voie orale, suivie de 5 mg après 24 heures, 10 mg après 48 heures, puis 10 mg une fois par jour. La posologie doit se poursuivre pendant au moins 6 semaines. Commencer le traitement avec 2,5 mg chez les patients ayant une faible pression artérielle systolique (100-120 mmHg) pendant les 3 premiers jours après l'infarctus voir Mises en garde et Précautions (5.4). En cas d'hypotension (pression artérielle systolique de 90 mmHg pour plus de 1 heure) cesser Prinivil. Dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale Aucune adaptation de la dose de Prinivil est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine de 10 ml / min, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg une fois par jour voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.7) et la Pharmacologie Clinique (12.3). Formes posologiques et forts Comprimés Prinivil, 5 mg, sont blancs, des comprimés de forme ovale avec le code MSD 19 d'un côté et marqué de l'autre côté. Comprimés Prinivil, 10 mg, sont, des comprimés jaune clair de forme ovale avec le code MSD 106 d'un côté et marqué de l'autre côté. Comprimés Prinivil, 20 mg, sont la pêche, des comprimés de forme ovale avec le code MSD 207 d'un côté et marqué de l'autre côté. Contre-indications Prinivil est contre-indiqué chez les patients présentant: une histoire de angioedème ou d'hypersensibilité liée à un traitement antérieur par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine angio-œdème héréditaire ou idiopathique. Ne pas coAdminister aliskiren avec Prinivil chez les patients atteints de diabète voir Interactions médicamenteuses (7.4). Mises en garde et précautions fœtales Toxicité Catégorie de grossesse D Utilisation des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente du fœtus et la morbidité néonatale et la mort. oligohydramnios obtenus peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et les déformations squelettiques. effets indésirables néonatals potentiels comprennent le crâne hypoplasie, anurie, hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsqu'une grossesse est détectée, interrompre Prinivil le plus tôt possible, voir Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1). Œdème de Quincke et réactions anaphylactoïdes Head and Neck Angioedema: Angioedema du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et / ou du larynx, y compris des réactions mortelles, sont survenues chez des patients traités avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, y compris Prinivil, à tout moment au cours du traitement . Les patients présentant une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx sont susceptibles de connaître obstruction des voies respiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie des voies respiratoires. Prinivil devrait être rapidement arrêté et un traitement et une surveillance appropriée doit être fournie jusqu'à la résolution complète et durable des signes et des symptômes d'angioedème a eu lieu. Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème sans rapport avec la thérapie d'inhibiteur de l'ECA peuvent être à un risque accru d'angio-œdème tout en recevant un inhibiteur de l'ECA voir Contre-indications (4). inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un taux plus élevé d'angioedème en noir que chez les patients non-noirs. Les patients recevant coadministration d'un inhibiteur de l'ECA et mTOR (objectif mammalienne de la rapamycine) inhibiteur (par exemple temsirolimus, sirolimus, évérolimus) la thérapie peuvent être à risque accru de angioedème. angioedème Intestinal est survenue chez les patients traités avec des inhibiteurs de l'ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) dans certains cas, il n'y avait pas d'antécédents de C-1 estérase niveaux de angioedème du visage et étaient normaux. Dans certains cas, l'angioedème a été diagnostiquée par des procédures, y compris abdominale tomodensitométrie ou une échographie, ou lors de la chirurgie et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'inhibiteur de l'ECA. Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation: Deux patients subissant un traitement de désensibilisation au venin d'hyménoptère tandis que les inhibiteurs de l'ECA recevant subi des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie. Réactions anaphylactoïdes lors de la dialyse: Sudden et potentiellement des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie ont eu lieu chez certains patients dialysés avec des membranes à haut flux et traités de façon concomitante avec un inhibiteur de l'ECA. Chez ces patients, la dialyse doit être arrêté immédiatement et un traitement agressif pour les réactions anaphylactoïdes doit être initié. Les symptômes ne sont pas soulagés par les antihistaminiques dans ces situations. Chez ces patients, il faut envisager d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseurs. Des réactions anaphylactoïdes ont également été rapportés chez des patients subissant une lipoprotéines de basse densité aphérèse avec l'absorption du sulfate de dextran. Insuffisance rénale Surveiller la fonction rénale périodiquement chez les patients traités avec Prinivil. Les modifications de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë peut être causée par des médicaments qui inhibent le système rénine-angiotensine. Les patients dont la fonction rénale peut dépendre en partie de l'activité du système rénine-angiotensine (par exemple les patients présentant une sténose de l'artère rénale, une maladie rénale chronique, grave insuffisance cardiaque congestive, un infarctus ou une déplétion volémique post-infarctus) peuvent présenter un risque particulier de développer aiguë l'insuffisance rénale sur Prinivil. Envisager la retenue ou l'arrêt du traitement chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale sur Prinivil voir Effets indésirables (6.1). Interactions médicamenteuses (7.4). Hypotension Prinivil peut causer une hypotension symptomatique, parfois compliquée par une oligurie, une azotémie progressive, l'échec ou la mort rénale aiguë. Les patients à risque d'hypotension excessive comprennent ceux avec les conditions ou les caractéristiques suivantes: l'insuffisance cardiaque avec la pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg, maladie cardiaque ischémique, une maladie cérébrovasculaire, hyponatrémie, thérapie diurétique dose élevée, la dialyse rénale, ou le volume sévère et / ou une déplétion de sel de toute étiologie. Chez ces patients, commencer Prinivil sous surveillance médicale et de suivre ces patients pour les deux premières semaines de traitement et chaque fois que la dose de Prinivil et / ou diurétique est augmentée. Évitez d'utiliser des Prinivil chez les patients hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde. Une hypotension symptomatique est également possible chez les patients présentant une sténose aortique sévère ou une cardiomyopathie hypertrophique. Chirurgie / Anesthésie: Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, Prinivil peut bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Si une hypotension se produit et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de volume. Hyperkaliémie Moniteur potassium sérique périodiquement chez les patients recevant Prinivil. Les médicaments qui inhibent le système rénine-angiotensine peuvent provoquer une hyperkaliémie. Les facteurs de risque pour le développement de l'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, suppléments de potassium et / ou de substituts de sel contenant du potassium voir Interactions médicamenteuses (7.1). Les inhibiteurs de l'ECA Défaillance hépatique ont été associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique ou une hépatite et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et parfois la mort. Le mécanisme de ce syndrome ne soit pas compris. Les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA qui développent une jaunisse ou une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter l'inhibiteur de l'ECA et de recevoir un traitement médical approprié. Les réactions indésirables les essais cliniques d'expérience Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. Les effets indésirables suivants (événements 2 plus sur Prinivil que sous placebo) ont été observés avec Prinivil vs placebo: maux de tête (5,7 vs 1,9), étourdissements (5,4 vs 1,9), toux (3,5 vs 1,0). Dans les études contrôlées chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, la thérapie a été interrompue en 8.1 des patients traités par Prinivil pendant 12 semaines, comparativement à 7,7 des patients traités par placebo pendant 12 semaines. Les effets indésirables suivants (événements 2 plus sur Prinivil que sous placebo) ont été observés avec Prinivil vs placebo: hypotension (4,4 vs 0,6), les douleurs thoraciques (3,4 vs 1,3). Dans l'essai ATLAS voir des Études Cliniques (14.2) chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, les retraits pour les effets indésirables étaient similaires dans les groupes à faible et à forte dose. Les effets indésirables suivants, principalement liés à l'inhibition ACE, ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe à dose élevée: Tableau 1: liée à la dose des effets indésirables des médicaments: étude ATLAS haute dose (n1568) Infarctus aigu du myocarde Les patients dans l'étude GISSI-3, traités avec Prinivil, a eu une incidence plus élevée d'hypotension (9,0 vs 3,7) et un dysfonctionnement rénal (2,4 vs 1,1) par rapport aux patients ne prenant pas Prinivil. D'autres effets indésirables cliniques survenant dans 1 ou plus des patients souffrant d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque traitée avec Prinivil dans les essais cliniques contrôlés et ne figurent pas dans d'autres sections de l'étiquetage sont énumérés ci-dessous: Organisme entier: fatigue, asthénie, effets orthostatiques. Appareil digestif: pancréatite, constipation, flatulence, sécheresse de la bouche, la diarrhée. Hématologie: De rares cas de dépression de la moelle osseuse, anémie hémolytique, leucopénie / neutropénie et thrombocytopénie. Endocriniens: Diabète sucré, inappropriée sécrétion d'hormone antidiurétique. Peau: urticaire, alopécie, photosensibilité, érythème, bouffées vasomotrices, diaphorèse, pseudolymphome cutanée, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, et le prurit. Sens: perte visuelle, diplopie, vision trouble, acouphènes, photophobie, altération du goût, troubles olfactifs. Divers. Un complexe de symptôme a été rapporté qui peut inclure un ANA positif, une élévation taux de sédimentation des érythrocytes, arthralgie / arthrite, myalgie, fièvre, vascularite, éosinophilie, leucocytose, paresthésie et vertiges. Rash, photosensibilité ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent se produire seul ou en combinaison avec ces symptômes. Cliniques Résultats de l'essai de laboratoire sériques de potassium: Dans les essais cliniques hyperkaliémie (potassium sérique 5,7 mEq / L) ont eu lieu dans 2,2 et 4,8 des patients Prinivil traités avec l'hypertension et l'insuffisance cardiaque, voir respectivement Avertissements et des Précautions (5.5). Créatinine, azote uréique sanguin: Des augmentations mineures de l'urée sanguine et de créatinine sérique, réversible à l'arrêt du traitement, ont été observées chez environ 2 des patients souffrant d'hypertension traitée avec Prinivil seul. Les augmentations ont été plus fréquents chez les patients recevant des diurétiques concomitants et chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale voir Mises en garde et Précautions (5.4). augmentations mineures réversibles dans l'urée sanguine et de la créatinine sérique ont été observées chez 11,6 des patients souffrant d'insuffisance cardiaque sur un traitement diurétique concomitant. Fréquemment, ces anomalies réglées lorsque la dose du diurétique a été diminuée. Les patients présentant un infarctus du myocarde aigu dans le procès GISSI-3 traitées avec Prinivil avaient un supérieur (2,4 contre 1,1 dans le groupe placebo) l'incidence de la dysfonction rénale à l'hôpital et à 6 semaines (augmentation de la concentration de la créatinine à plus de 3 mg / dL ou un doublement ou plus de la concentration initiale de la créatinine sérique). Hémoglobine et hématocrite: De légères diminutions du taux d'hémoglobine (moyenne 0,4 mg / dL) et de l'hématocrite (moyenne 1,3) se sont produits fréquemment chez les patients traités avec Prinivil mais étaient rarement d'importance clinique chez les patients sans une autre cause de l'anémie. Dans les essais cliniques, moins de 0,1 des patients ont arrêté le traitement de l'anémie. Rarement, les élévations des enzymes hépatiques et / ou de la bilirubine sérique se sont produits voir des Avertissements et des Précautions (5.6). Expérience post-commerTadalafilation Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant l'utilisation de post-approbation de lisinopril qui ne sont pas inclus dans les autres sections de l'étiquetage. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de taille incertaine, il est toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale à l'exposition au médicament. D'autres réactions incluent: Troubles métaboliques et nutritionnels hyponatrémie voir Mises en garde et Précautions (5.4). cas d'hypoglycémie chez les patients diabétiques sur les agents ou de l'insuline antidiabétiques oraux voir Interactions médicamenteuses (7.2) du système nerveux et troubles psychiatriques altérations de l'humeur (y compris les symptômes dépressifs), la confusion mentale Interactions médicamenteuses Diurétiques Initiation de Prinivil chez les patients sous diurétiques peuvent entraîner une réduction excessive de sang pression. La possibilité d'effets hypotensive avec Prinivil peut être minimisée par la diminution ou l'arrêt du diurétique ou l'augmentation de la consommation de sel avant l'initiation du traitement avec Prinivil. Si cela est possible, réduire la dose de départ de Prinivil voir le Dosage et l'administration (2.2) et les Avertissements et les Précautions (5.4). Prinivil atténue la perte de potassium provoquée par les diurétiques thiazidiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, amiloride, et autres) peuvent augmenter le risque d'hyperkaliémie. Par conséquent, si l'utilisation concomitante de ces agents est indiquée, surveiller les patients kaliémie fréquemment. Antidiabétiques administration concomitante de Prinivil et de médicaments antidiabétiques (insulines, des agents hypoglycémiants oraux) peut provoquer une augmentation de l'effet de sang hypoglycémiant avec risque d'hypoglycémie. Agents non-stéroïdiens anti-inflammatoires, y compris sélective Inhibiteurs Cyclooxygenase-2 (COX-2 Inhibiteurs) Chez les patients qui sont des personnes âgées, le volume appauvri (y compris ceux sur la thérapie diurétique), ou avec une fonction rénale altérée, la coadministration d'AINS, y compris COX - sélective 2 inhibiteurs, avec des inhibiteurs de l'ECA, y compris le lisinopril, peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles. Surveiller la fonction rénale périodiquement chez les patients recevant lisinopril et la thérapie NSAID. L'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA, y compris le lisinopril, peut être atténué par les AINS. Double blocage du système rénine-angiotensine (RAS) double blocus de la RAS avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, les inhibiteurs de l'ECA ou inhibiteurs directs de la rénine (comme aliskiren) est associée à des risques accrus d'hypotension, syncope, hyperkaliémie, et des changements dans la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë) par rapport à la monothérapie. La néphropathie Anciens Combattants dans le diabète (VA NEPHRON-D) essai inscrit 1448 patients atteints de diabète de type 2, le ratio urinaire-albumine-créatinine élevée, et une diminution du taux de filtration glomérulaire estimé (GFR 30 à 89,9 ml / min), les randomisés lisinopril ou un placebo sur un fond de la thérapie losartan et les ont suivis pendant une durée médiane de 2,2 ans. Les patients recevant la combinaison de losartan et lisinopril n'a pas obtenu aucun avantage supplémentaire par rapport à la monothérapie pour le critère combiné de la baisse du DFG, une maladie rénale au stade terminal, ou la mort, mais ont connu une augmentation de l'incidence de l'hyperkaliémie et l'insuffisance rénale aiguë par rapport au groupe de monothérapie . En général, évitez l'utilisation combinée d'inhibiteurs RAS. Surveiller la pression artérielle, la fonction rénale et les électrolytes chez les patients Prinivil et d'autres agents qui affectent la RAS. Ne pas coAdminister aliskiren avec Prinivil chez les patients diabétiques. Évitez l'utilisation d'aliskiren avec Prinivil chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFG 60 ml / min). Toxicité Lithium a été rapportée chez des patients recevant du lithium concomitantly avec les médicaments, qui provoquent l'élimination du sodium, y compris les inhibiteurs de l'ECA. La toxicité de lithium est généralement réversible à l'arrêt du lithium et de l'inhibiteur de l'ECA. Surveiller les niveaux sériques de lithium pendant l'utilisation simultanée. Or Des réactions nitritoïdes (symptômes incluent une rougeur du visage, des nausées, des vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients traités avec de l'or injectable (aurothiomalate de sodium) et la thérapie d'inhibiteur de l'ECA concomitante y compris Prinivil. Cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) Inhibiteurs patients prenant un inhibiteur de mTOR concomitant (par exemple temsirolimus, sirolimus, évérolimus) la thérapie peut être à risque accru de angioedème voir Mises en garde et Précautions (5.2). UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES Grossesse Catégorie de grossesse D L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente du fœtus et la morbidité néonatale et la mort. oligohydramnios obtenus peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et les déformations squelettiques. effets indésirables néonatals potentiels comprennent le crâne hypoplasie, anurie, hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Quand la grossesse est découverte, arrêtez Prinivil le plus tôt possible. Ces effets indésirables sont habituellement associés à l'utilisation de ces médicaments dans le deuxième et troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant des anomalies fœtales après l'exposition à l'utilisation antihypertenseur dans le premier trimestre ont pas des médicaments de marque qui affectent le système à partir d'autres agents antihypertenseurs rénine-angiotensine. Une gestion appropriée de l'hypertension pendant la grossesse est important d'optimiser les résultats pour la mère et le fœtus. Dans le cas inhabituel qu'il n'y a aucune thérapie alternative appropriée aux médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine pour un patient particulier, informer la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des examens d'ultrasons sériels pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si oligohydramnios est observé, cesser Prinivil, sauf si elle est considérée comme vitale pour la mère. test fœtal peut être approprié, en fonction de la semaine de la grossesse. Les patients et les médecins devraient être conscients, cependant, que oligohydramnios peuvent ne pas apparaître qu'après le fœtus a subi des lésions irréversibles. Observer de près les nourrissons ayant des antécédents de l'exposition in utero à Prinivil d'hypotension, d'oligurie et d'hyperkaliémie voir Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.4). Allaitement Le lait des rates allaitantes contient la radioactivité après l'administration de 14 C lisinopril. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont sécrétés dans le lait maternel, et en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons de inhibiteurs de l'ECA, interrompre l'allaitement ou d'interrompre Prinivil. Utilisation de Pédiatrie effets et la sécurité des Prinivil antihypertenseurs ont été établies chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans voir Posologie et administration (2.1) et des études cliniques (14.1). Aucune différence significative entre le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques et les patients adultes ont été identifiés. Sécurité et efficacité de Prinivil ont pas été établies chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ou chez les patients pédiatriques ayant un taux de filtration glomérulaire 30 mL / min / 1,73 m 2 voir la Pharmacologie Clinique (12.3) et d'études cliniques (14.1). Neonates avec une Histoire de l'exposition in utero à Prinivil Si oligurie ou hypotension se produit, l'attention directe vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. transfusions de change ou la dialyse peut être nécessaire comme moyen d'inverser hypotension et / ou en remplaçant la fonction rénale désordonnée. Utilisation gériatrique Aucune adaptation posologique avec Prinivil est nécessaire chez les patients âgés. Dans une étude clinique de Prinivil chez les patients atteints d'infarctus du myocarde (GISSI-3 Trial) 4413 (47) étaient 65 ans et plus, tandis que 1656 (18) étaient 75 ans et plus. Dans cette étude, 4,8 des patients âgés de 75 ans et traitement Prinivil discontinué âgés en raison de dysfonctionnement rénal vs 1,3 des patients âgés de moins de 75 ans. Aucune autre différence dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peuvent pas être exclues. inhibiteurs de l'ECA Race, y compris Prinivil, ont un effet sur la pression artérielle qui est moins chez les patients noirs que chez les non-Noirs. Insuffisance rénale ajustement de la dose de Prinivil est nécessaire chez les patients sous hémodialyse ou dont clairance de la créatinine est de 30 mL / min voir le Dosage et l'administration (2.4) et la Pharmacologie Clinique (12.3). Surdosage Après une dose orale unique de 20 g / kg, aucune létalité est survenue chez le rat et la mort a eu lieu dans l'une des 20 souris ayant reçu la même dose. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait hypotension, pour lesquels le traitement habituel serait une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Lisinopril peut être éliminé par hémodialyse voir Mises en garde et précautions (5.2). Prinivil Prinivil description contient lisinopril, un dérivé de peptide synthétique, et un inhibiteur oral, longue durée d'action de l'angiotensine enzyme de conversion. Le lisinopril est chimiquement décrit comme (S) -1- N 2 - (1-carboxy-3-phénylpropyl) - L-lysyl-L-proline dihydraté. Sa formule empirique est C 21 H 31 N 3 O 5 2H 2 O et sa formule structurelle est: Lisinopril est un blanc à blanc cassé, poudre cristalline, avec un poids moléculaire de 441,52. Il est soluble dans l'eau et peu soluble dans le méthanol et pratiquement insoluble dans l'éthanol. Prinivil est fourni sous forme 5 mg, 10 mg et 20 mg pour une administration par voie orale. En plus de l'ingrédient actif, le lisinopril, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: phosphate de calcium, le mannitol, le stéarate de magnésium et l'amidon. Les 10 mg et 20 mg contiennent également de l'oxyde de fer. Prinivil - Pharmacologie clinique Mécanisme d'action Lisinopril inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) chez des sujets humains et les animaux. L'ACE est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en une substance vasoconstrictrice, l'angiotensine II. L'angiotensine II stimule également la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien. Les effets bénéfiques de lisinopril dans l'hypertension et l'insuffisance cardiaque semblent résulter principalement de la suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone. L'inhibition de l'ECA entraîne une diminution du plasma de l'angiotensine II qui conduit à une diminution de l'activité vasopressive et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Cette dernière diminution peut entraîner une légère augmentation du potassium sérique. Chez les patients hypertendus présentant une fonction rénale normale traitée avec Prinivil seule pendant 24 semaines, l'augmentation moyenne du potassium sérique était d'environ 0,1 mEq / L cependant, environ 15 des patients ont eu une augmentation supérieure à 0,5 mEq / L et environ 6 avaient une plus grande diminution à 0,5 mEq / L. Dans la même étude, les patients traités avec Prinivil et hydrochlorothiazide jusqu'à 24 semaines ont présenté une diminution moyenne du potassium sérique de 0,1 mEq / L environ 4 patients présentaient une augmentation supérieure à 0,5 mEq / L et environ 12 avaient une diminution supérieure à 0,5 mEq / L voir des Avertissements et des Précautions (5.5). L'élimination de l'angiotensine II rétroaction négative sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l'activité rénine plasmatique. L'ECA est identique à la kininase, une enzyme qui dégrade la bradykinine. Si l'augmentation des taux de bradykinine, un peptide vasodilatateur puissant, jouent un rôle dans les effets thérapeutiques des Prinivil reste à élucider. Bien que le mécanisme par lequel Prinivil abaisse la pression artérielle est considérée comme essentiellement la suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone, Prinivil est antihypertensive même chez les patients souffrant d'hypertension à rénine basse. Bien que Prinivil était antihypertensive dans toutes les races étudiées, les patients hypertendus de race noire (généralement une population hypertensive rénine basse) avaient une plus petite réponse moyenne à la monothérapie que chez les patients non-noirs. L'administration concomitante de Prinivil et hydrochlorothiazide réduit davantage la pression artérielle en noir et les patients non-noirs et toute différence raciale en réponse de la tension artérielle était plus évidente. Pharmacodynamique Patients adultes: Administration de Prinivil aux patients hypertendus une réduction de décubitus et debout pression artérielle à environ la même mesure sans tachycardie compensatoire. hypotension orthostatique symptomatique est généralement pas observée même si elle peut se produire et doit être prévu dans le volume et / ou patients de sel appauvri voir Mises en garde et Précautions (5.3). Lorsqu'il est administré conjointement avec des diurétiques thiazidiques, les effets des deux médicaments abaissant la pression artérielle sont additifs environ. Dans la plupart des patients étudiés, l'effet antihypertenseur a été observé une heure après l'administration orale d'une dose individuelle de Prinivil, avec une réduction maximale de la pression artérielle a été atteint 6 heures. Bien qu'un effet antihypertenseur n'a été observée 24 heures après l'administration de doses quotidiennes uniques recommandées, l'effet était plus cohérente et l'effet moyen était beaucoup plus importante dans certaines études avec des doses de 20 mg ou plus avec des doses plus faibles. Cependant, à toutes les doses étudiées, l'effet antihypertenseur moyenne était sensiblement plus faible de 24 heures après la dose que 6 heures après l'administration. Les effets antihypertenseurs de Prinivil sont maintenus au cours du traitement à long terme. Le retrait brusque de Prinivil n'a pas été associée à une augmentation rapide de la pression sanguine ou une augmentation significative de la pression artérielle par rapport aux niveaux de prétraitement. Pharmacokinetics Patients Adultes: Après administration orale de Prinivil, les concentrations sériques maximales de lisinopril se produisent dans environ 7 heures, bien qu'il y ait une tendance à un léger retard dans le temps nécessaire pour atteindre les concentrations sériques maximales chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde. Les concentrations sériques décroissantes présentent une phase terminale prolongée qui ne contribue pas à l'accumulation de la drogue. Cette phase terminale représente probablement la liaison à l'ACE ne sont pas saturable et proportionnelle à la dose. Après une administration multiple, lisinopril présente une demi-vie effective de 12 heures. Lisinopril ne semble pas être liée à d'autres protéines sériques. Lisinopril ne subit pas de métabolisme et est entièrement excrété inchangé dans l'urine. Basé sur la récupération urinaire, la mesure moyenne d'absorption de lisinopril est d'environ 25 pour cent, avec une grande variabilité inter-sujet (6-60 pour cent) à toutes les doses testées (5-80 mg). L'absorption du lisinopril ne soit pas influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue de lisinopril est réduite à environ 16 pour cent chez les patients atteints stables classe NYHA II à IV de l'insuffisance cardiaque congestive, et le volume de distribution semble être légèrement inférieure à celle des sujets normaux. La biodisponibilité orale de lisinopril chez les patients présentant un infarctus aigu est similaire à celui des volontaires sains. Insuffisance rénale diminue l'élimination du lisinopril, qui est principalement excrété par les reins, mais cette diminution devient cliniquement importante que lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieure à 30 mL / min. Au-dessus de ce taux de filtration glomérulaire, la demi-vie d'élimination est peu changé. Avec une plus grande valeur, cependant, pic et le creux des niveaux de lisinopril augmentent, le temps pour culminer la concentration augmente et le temps pour atteindre l'état d'équilibre est prolongée. Les patients plus âgés, en moyenne, ont des niveaux sanguins plus élevés et de la zone (environ doublé) sous la courbe de temps de concentration plasmatique (AUC) que les patients plus jeunes voient le Dosage et l'administration (2.1). Lisinopril peut être éliminé par hémodialyse. Des études chez des rats indiquent que le lisinopril traverse la barrière hémato-encéphalique. Des doses multiples de lisinopril chez les rats ne conduisent pas à l'accumulation dans les tissus. Lait des rates allaitantes contient la radioactivité après l'administration de 14 C lisinopril. Par autoradiographie du corps entier, la radioactivité a été trouvé dans le placenta après l'administration de médicament marqué à des rates gravides, mais aucune n'a été trouvée chez les fœtus. Patients pédiatriques: La pharmacocinétique du lisinopril ont été étudiées chez 29 patients hypertendus pédiatriques âgés de 6 ans et 16 ans avec un taux de filtration glomérulaire 30 mL / min / 1,73 m 2. Après des doses de 0,1 à / kg, les concentrations plasmatiques maximales de 0,2 mg état d'équilibre de lisinopril a eu lieu dans les 6 heures et le degré d'absorption basée sur la récupération urinaire était d'environ 28. Ces valeurs sont similaires à ceux obtenus précédemment chez l'adulte. La valeur typique de la clairance orale lisinopril (clairance systémique / biodisponibilité absolue) chez un enfant pesant 30 kg est de 10 L / h, ce qui augmente en proportion de la fonction rénale. Toxicologie Nonclinique Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Il n'y avait aucune preuve d'un effet tumorigène quand lisinopril a été administré pendant 105 semaines à rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 90 mg par kg par jour ou 92 semaines à des souris mâles et femelles à des doses jusqu'à 135 mg par kg par jour. Ces doses sont 10 fois et 7 fois, respectivement, la MRHDD par rapport à la base de la surface corporelle. Lisinopril n'a pas été mutagène dans le test microbien de mutagénicité Ames avec ou sans activation métabolique. Il a également été négatif dans un test de mutation directe à l'aide chinoise cellules de poumon de hamster. Lisinopril n'a pas produit des cassures d'ADN simple brin dans une vitro par élution alcaline dosage dans des hépatocytes de rat. En outre, le lisinopril n'a pas produit l'augmentation des aberrations chromosomiques dans un test in vitro dans des cellules ovariennes de hamster chinois ou dans une étude in vivo chez moelle osseuse de souris. Il n'y avait pas d'effets néfastes sur la reproduction chez les rats mâles et femelles traitées avec jusqu'à 300 mg / kg / jour de lisinopril (33 fois la MRHDD en comparaison sur une base de région de surface de corps). Des études chez le rat indiquent que le lisinopril traverse la barrière hémato-encéphalique mal. Des doses multiples de lisinopril chez les rats ne conduisent pas à l'accumulation dans les tissus. Lait des rates allaitantes contient la radioactivité après l'administration de 14 C lisinopril. Par autoradiographie du corps entier, la radioactivité a été trouvé dans le placenta après l'administration de médicament marqué à des rates gravides, mais aucune n'a été trouvée chez les fœtus. Etudes cliniques Hypertension Patients adultes: Deux études dose-réponse en utilisant un régime une fois par jour ont été menées dans 438 légère à modérée chez les patients hypertendus non pas sur un diurétique. La pression artérielle a été mesurée 24 heures après l'administration. Un effet anti-hypertenseur de Prinivil a été observée avec 5 mg chez certains patients. Cependant, à la fois la réduction de la pression des études de sang survenu plus tôt et était supérieure chez les patients traités avec 10, 20 ou 80 mg de Prinivil. Dans les études cliniques contrôlées chez les patients avec hypertension légère à modérée, Prinivil 20-80 mg a été comparé à l'hydrochlorothiazide 12,5 à 50 mg et avec aténolol 50-500 mg, et chez les patients avec modéré à l'hypertension artérielle sévère au métoprolol 100-200 mg. Il était supérieur à l'hydrochlorothiazide des effets sur la tension systolique et diastolique pression artérielle dans une population qui était de 75 race blanche. Prinivil était à peu près équivalente à l'aténolol et le métoprolol des effets sur la pression artérielle diastolique et a eu un peu plus d'effets sur la pression artérielle systolique. Prinivil avait une efficacité similaire et des effets indésirables chez les (65 ans) des patients plus jeunes. Il était moins efficace chez les Noirs que chez les Caucasiens. Dans les études hémodynamiques de Prinivil chez les patients présentant une hypertension essentielle, la réduction de la pression artérielle a été accompagnée d'une réduction de la résistance artérielle périphérique avec peu ou pas de changement du débit cardiaque et de la fréquence cardiaque. Dans une étude chez neuf patients hypertendus, après l'administration de Prinivil, il y avait une augmentation du débit sanguin rénal moyen qui n'a pas été significative. Les données de plusieurs petites études sont incompatibles par rapport à l'effet de lisinopril sur le taux de filtration glomérulaire chez les patients hypertendus présentant une fonction rénale normale, mais suggèrent que les changements, le cas échéant, ne sont pas grandes. Chez les patients souffrant d'hypertension rénovasculaire Prinivil a été montré pour être bien toléré et efficace dans la réduction de la pression artérielle voir Mises en garde et Précautions (5.3). Patients pédiatriques: Dans une étude clinique portant sur 115 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans d'âge, les patients qui pesaient 1,25 mg (0,02 mg / kg). Cet effet a été confirmé dans une phase de retrait, où la pression diastolique a augmenté d'environ 9 mmHg plus chez les patients randomisés au placebo que l'a fait chez les patients qui ont été randomisés pour rester sur les doses moyennes et élevées de lisinopril. L'effet antihypertenseur dose-dépendante du lisinopril était homogène dans plusieurs sous-groupes démographiques: âge, stade Tanner, le sexe et la race. Dans cette étude, le lisinopril a été généralement bien toléré. Dans les études pédiatriques ci-dessus, le lisinopril a été administré soit sous forme de comprimés ou en suspension pour les enfants et les nourrissons qui ont été incapables d'avaler des comprimés ou qui exige une dose plus faible que ce qui est disponible sous forme de comprimés. Heart Failure Dans deux études de 12 semaines cliniques contrôlés par placebo a comparé l'ajout de Prinivil jusqu'à 20 mg par jour à digitaliques et les diurétiques seuls. La combinaison de Prinivil, digitaliques et diurétiques réduit les signes suivants et les symptômes de l'insuffisance cardiaque: oedème, râles, dyspnée paroxystique nocturne et distension veineuse jugulaire. Dans l'une des études, la combinaison de Prinivil, digitaliques et diurétiques réduits orthopnée, présence de troisième bruit cardiaque et le nombre de patients classés comme NYHA de classe III et IV, et l'amélioration de la tolérance de l'exercice. Un grand (plus de 3000 patients) étude de survie, l'ATLAS première instance, en comparant 2,5 et 35 mg de lisinopril chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque systolique, a montré que la dose plus élevée de lisinopril avait des résultats au moins aussi favorables que la plus faible dose. Au cours des essais cliniques de base contrôlés, chez les patients recevant digitaliques et diurétiques, des doses uniques de Prinivil ont entraîné une diminution de la pression capillaire pulmonaire, la résistance vasculaire systémique et la pression artérielle accompagnée d'une augmentation du débit cardiaque et aucun changement de la fréquence cardiaque. Infarctus aigu du myocarde Le Gruppo Italiano per lo studio della Sopravvienza nellInfarto Miocardico (GISSI-3) l'étude était une étude multicentrique, contrôlée, essai clinique randomisé en aveugle menée en 19,394 patients avec infarctus aigu du myocarde (MI) admis dans une unité de soins coronariens. Il a été conçu pour examiner les effets de court terme (6 semaines) traitement avec lisinopril, nitrates, de leur combinaison, ou pas de traitement à court terme (6 semaines) de la mortalité et de la mort à long terme et la fonction cardiaque altérée de façon marquée. les patients hémodynamiquement stables présentant dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes ont été randomisés dans un design 2 2 factoriel, 6 semaines de soit 1) Prinivil seul (n4841), 2) seuls nitrates (n4869), 3) Prinivil ainsi que les nitrates ( n4841), ou 4) commande d'ouverture (n4843). Tous les patients ont reçu des traitements de routine, y compris les thrombolytiques (72), l'aspirine (84), et un bêta-bloquant (31), selon le cas, normalement utilisé dans l'infarctus du myocarde (IM) patients aigus. Le protocole de patients exclus avec hypotension artérielle systolique (pression 500 mg par 24 h). Les patients randomisés dans Prinivil ont reçu 5 mg dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes, 5 mg après 24 heures, puis 10 mg par jour par la suite. Les patients atteints de la pression artérielle systolique inférieure à 120 mmHg au départ ont reçu 2,5 mg de Prinivil. Si une hypotension est survenue, la dose Prinivil a été réduite ou si hypotension sévère est survenue Prinivil a été arrêté voir le Dosage et l'administration (2.3). Les principaux résultats de l'étude étaient la mortalité globale à 6 semaines et un critère combiné à 6 mois après l'infarctus du myocarde, constitué par le nombre de patients qui sont morts, a eu la fin (jour 4) clinique d'insuffisance cardiaque congestive, ou une vaste ventriculaire gauche dommages définie comme la fraction d'éjection 45. Les patients recevant Prinivil (n9646), nitrates seul ou avec, eu risque d'un 11 plus faible de décès (p 0,04) par rapport aux patients qui ne reçoivent pas Prinivil (n9672) (6,4 contre 7,2, respectivement) à 6 semaines. Bien que les patients randomisés pour recevoir Prinivil jusqu'à 6 semaines ont également obtenu numériquement mieux sur le critère combiné à 6 mois, la nature ouverte de l'évaluation de l'insuffisance cardiaque, perte considérable pour le suivi échocardiographie, et l'utilisation excessive substantielle de Prinivil, entre 6 semaines et 6 mois dans le groupe randomisés pour 6 semaines de lisinopril, excluent toute conclusion sur ce critère. Les patients présentant un infarctus du myocarde aigu, traités avec Prinivil, avaient un plus élevé (9,0 contre 3,7) l'incidence de l'hypotension persistante (pression artérielle systolique de 90 mmHg pendant plus de 1 heure) et un dysfonctionnement rénal (2,4 contre 1,1) à l'hôpital et à 6 semaines ( augmentation de la concentration de la créatinine à plus de 3 mg / dL ou un doublement ou plus de la concentration sérique de la créatinine de base) voir Effets indésirables (6.1). Comment Fourni / Stockage et manutention Prinivil est fourni sous forme, comprimés de forme ovale marqué sur un côté. Conserver à température ambiante contrôlée, 15-30F), et protéger de l'humidité. Dispensez dans un récipient serré, si l'emballage du produit est subdivisé. Renseignements sur la consultation des patients NOTE: Ces informations sont destinées à faciliter l'utilisation sûre et efficace de ce médicament. Il n'est pas une divulgation de tous les effets indésirables ou destinés possibles. Grossesse: Informer les patientes en âge de procréer sur les conséquences de l'exposition à Prinivil pendant la grossesse. Discuter des options de traitement avec les femmes qui envisagent de devenir enceintes. Dites aux patients de signaler des grossesses à leurs médecins aussitôt que possible. Angioedema: Angioedema, y ​​compris œdème laryngé, peut survenir à tout moment pendant le traitement avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, y compris Prinivil. Dites aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme suggérant angioedème (gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres, de la langue, de la difficulté à avaler ou à respirer) et de ne pas prendre plus de médicament jusqu'à ce qu'ils aient consulté le médecin prescripteur. Hypotension Symptomatique: Dites aux patients de signaler des étourdissements surtout pendant les premiers jours de traitement. En cas de syncope, dire au patient d'arrêter le médicament jusqu'à ce qu'ils aient consulté le médecin prescripteur. Dites aux patients que la transpiration excessive et la déshydratation peuvent entraîner une chute excessive de la pression artérielle en raison de la réduction du volume de fluide. Les autres causes de l'épuisement de volume tels que des vomissements ou la diarrhée peuvent également conduire à une baisse des patients conseille de pression artérielle en conséquence. Hyperkaliémie: Dites aux patients de ne pas utiliser des substituts de sel contenant du potassium sans consulter leur médecin. Hypoglycémie: Informer les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou de l'insuline à partir d'un inhibiteur de l'ECA à surveiller de près pour l'hypoglycémie, en particulier pendant le premier mois d'utilisation combinée voir Interactions médicamenteuses (7.2). Leucopénie / neutropénie: Dites aux patients de signaler rapidement toute indication d'une infection (par exemple des maux de gorge, fièvre), qui peut être un signe de la leucopénie / neutropénie. Distribué par:.. Merck station de Sharp CO INC Whitehouse, NJ 08889, États-Unis Pour plus d'informations sur les brevets: www. merck. com/product/patent/home. html Droit d'auteur Co. Inc. Tous droits réservés. AFFICHE LE COMITÉ - 5 mg comprimé Étiquette de Bouteille Prinivil (Lisinopril) Comprimés Chaque comprimé contient 5 mg de lisinopril. DOSAGE ORDINAIRE: Voir Insertion de Paquet.